芝加哥大学何川团队开创RNA表观遗传学
本文copy自公众号“知识分子”，原标题“专访沃尔夫奖得主何川：36岁时停掉了原来的研究，开辟了一个新战场”。
导读
2023年2月，被誉为“诺奖风向标”的沃尔夫奖揭晓，来自芝加哥大学的华裔教授何川和来自日本和美国的两位科学家一起分享了化学奖。
沃尔夫数学奖是数学领域的国际最高奖项之一，被誉为“数学界的诺贝尔奖”。而其他领域的沃尔夫科学与艺术奖项的得主中，多位获奖者随后也获得了诺贝尔奖的认可。
何川团队的研究改变了人类对于基因表达的认知，并开创了一个全新的生物学研究领域——RNA表观遗传学。
这位中国科技大学化学系的毕业生，师从全球最顶尖的化学家，却用了8年时间寻寻觅觅，“一直没有找到“真正有意义的研究方向”，最后在遗传学领域“半路出家”， 36岁那年决定进入一个无人之境。
Nature评价何川所开创的RNA表观遗传学是“横空出世的伟大观点”，并带来了科研领域新一轮的表观遗传“淘金热”。
此后，在何川和各国科学家的努力下，逐渐发现RNA修饰在癌症等多种疾病的发生、动植物细胞的发育中都发挥着重要作用。
而何川说，这一切的初始，只是因为一个知识分子的好奇心。
用了8年的时间才找到自己的研究方向
知识分子：首先恭喜您获得今年的沃尔夫奖，您是因为在RNA表观遗传学领域的开拓性工作而获奖的，在学术生涯的头十几年里，您其实是一位化学家，您是怎么完成这个转向的？
何川：这是一个特别长的故事。
我本来是想学物理的，是因为高考的分不够，在中科大学应用化学。到了麻省理工做无机化学，因为我的博士生导师Stephen J. Lippard教授是这个领域的大师。
但我觉得无机化学这个领域对我不是很合适，所以找博后职位的时候，去了生物化学领域。现在这么做的人多了，但在我毕业时（上个世纪末），跨领域的人还挺少的，当时我们实验室出来的人基本上都是在同一个领域做博后，再做教授。那时候，能要我这种（化学领域）的学生来做生物化学方向的就那么几个地方，所以我就去了哈佛。
我在哈佛做了20个月的博后，我的博士导师让我去找工作，我稀里糊涂找了一圈，最后芝加哥大学雇佣了我。
其实现在想想，我应该多做一两年博后。我起步的时候我在生物上并没有准备好，并不知道自己要什么方向，生物化学、结构生物学、DNA修复、微生物学都试过 ，当时就比较迷茫，一直没有找到（我觉得）会有重大影响又适合自己的方向，所以，跟我的那些同事、同龄人相比，我拿到Tenure(终身教职)其实挺慢的，那时候我36岁了。
拿到终身教职之后，我决定找一个真正有影响力的领域，全力去做些东西出来。于是在2008年，我把原来做合成的实验室全关了，十几万美元的仪器都送给别人了，我为什么要送掉呢，因为我觉得这些放在那里，我忍不住还要做，我这个人想法比较多，一旦有一些想法了，就忍不住要去试，现在仪器没了，就没法做了。
那个时候我到处跟人聊，我当时其实找了三个方向，但最后决定做RNA修饰，因为我觉得自己有化学背景，做这个领域更合适一些。
这个过程我用了整整八年，才在生物领域找到了自己真正想要解决的问题。
知识分子：现在RNA表观遗传学是一个热门的领域，但是你当时决定做的时候，RNA不被认为是一个传统的遗传学材料，前期是不是很不被看好？
何川：对。人体中，细胞和组织的多样性和复杂性是由基因表达来调控的，在过去的几十年里，普遍认为DNA和组蛋白上的化学修饰可以调控细胞的基因表达。但我们认为，RNA上有各种各样的化学修饰，也应该可以调控基因表达。
这个方向是我和芝加哥大学的分子生物学家潘涛一起讨论出来的，我和潘涛是在一个乳腺癌研讨会上“重新”认识的，觉得还挺气味相投的，我们就决定以后每隔一星期在一起吃一顿午饭，看看能联合起来做点别人没做过的事。
不过这在当时还只是一个假说，也没什么人认可，除非我们能在RNA上做出可逆的修饰。
头两年一直没什么突破。直到2010年冬天，我的博士后贾桂芳，她现在是北大的副教授，研究FTO——一个和肥胖症和糖尿病相关的基因——的时候，在做活性检测时，发现了它对碱基修饰的腺苷类似物m6A起很强的去甲基化作用。
我还记得当时做出这个发现的时候，我们三个，贾桂芳、我那时候的博士研究生付晔和我都震惊了。有一天，我们系主任跟我聊天说：科研进展怎么样了？我说，我们有个结果可能能把天都给捅漏了。
m6A是真核细胞mRNA上最常见的修饰，在七十年代大家就知道了，非常重要，但谁也不知道它是干啥的。我们现在发现了这么重要的一个酶，其中的一个功能是把mRNA的甲基化给去掉，表明我们第一次发现了RNA修饰是可逆的，找到了第一个RNA去甲基化酶——这也意味着可能存在一种全新的调控基因表达的方式。
这个工作2011年发表在《自然-化学生物学》杂志上，被认为是这个领域的拓荒之作。
知识分子：上个世纪七、八十年代，科学界也有人注意到了RNA甲基化的重要性，但最后为什么最后是你一个“外行”做出来了？
何川：我个人觉得除了像爱因斯坦这样的天才以外，绝大多数开创性的科学发现都是有时代的背景，整个科学的认知和技术的发展到了一定的阶段，一些人才能够敏锐地发现一些新的机会。
比如，RNA修饰领域，我们进入的时候，这个领域已经沉寂了二三十年。上个世纪七十年代，大家发现mRNA上有各种各样的修饰，但是M6A是最多的，那个时候大家就知道它很重要，不过当时缺乏合适的研究工具，像分子克隆技术等等并没有，质谱测序都没有。
于是大家就卡住了，一卡就二三十年，大家几乎就把这事儿给忘了。然后到了2008年前后，各种各样的技术涌现出来，还是没有人去关注RNA修饰，而我们正好在做相关的工作，觉得有些意思，就往这个方向开始走。
之前是DNA的表观遗传被研究得比较多，我当时觉得两个都可以做，但RNA上可能有一些更新的东西。因为我之前在DNA损伤修复上有一些挺不错的积累，做DNA的工作对我做RNA帮助巨大，在做DNA时可以做质谱来量化修饰程度。同时我们在单链核酸上发现了一点苗头，我总觉得在RNA上也应该有同样的通路，可能是一种直觉吧。
而且我学化学出身，对分子层面的理解是有优势的，所以在生物领域里面研究化学修饰，我们当时还是有一些优势的。
2008年的时候，我们实验室的贾桂芳老师和我在FEBS Letter 发表了一篇文章，在体外实验中证明了FTO能氧化单链RNA上的甲基化修饰。
虽然这只是一个体外的工作，也没太多人注意，和2011年体内的研究不可同日而语，但这篇文章其实是我们整个工作的起点。
到2010年的时候，《自然-化学生物学》杂志创刊五周年，他们邀请一些相对还年轻的科学工作者写对未来研究方向的展望，我写了一篇评论文章，算是公开第一次提出了RNA表观遗传学的概念。
我觉得是各种机遇碰在一起，科学发展到了这个地步，技术也到了这个地步，然后正好有这么一个人闲得没事儿——我当时正在转型，到处找新鲜东西做，然后，我的学生也比较相信我这个导师，就把它给做出来了。
拓荒者
知识分子：有想过在36岁才开始转行的的风险吗？而且还是在一个未知的领域，国内36岁正好是要评杰青的关键时期,很难有人去这样冒险。
何川：我觉得在美国还好，我当时拿到终身教职了，也赶不走我。当然，我也不能叫All In, 其他领域也没有停，当时其他方向的研究也在做，但大概从11年我们拿到了一个重要结果之后，其他方向就做得慢了。可能大家都是做成之后，会把之前的努力说得很高大上。如果一上来就想做什么惊天动地的事，活着也蛮累的。对我来说，过程可能是最重要的，重在体验，对我来讲做科学也是一种体验。所以哪怕在08年之前不断寻找方向的时候，都是挺开心的。
我在过去的10年里，其实也不是只做RNA的表观遗传学，也做一些其他的东西。都在探索，会有一些陆续出现的新东西，有大有小，所以，我觉得，我可能还是一个有好奇心的科研工作者，自己感兴趣，觉得这东西有意思去做试试。
我之前在DNA修饰上做了很多工作，不同的DNA修饰的测序方法，我们实验室可能是算做的最好的之一，不过这是做工具，我总是开玩笑说在DNA上我就给大家打工的，基础原创性的工作也不是我们做的。
当然，后来，我找到一个RNA的表观遗传学这样基础和前沿的领域，前人又没做什么工作，而且后来这个领域越做越大，我自己就沉下心来做了。
知识分子：作为一个新的研究领域的开拓者，有没有觉得特别难，会碰到很多问题吗？论文在最开始的时候会被拒吗？研究经费会被砍吗？
何川：经费还好。2005年、2006年，我拿过一个100万美元的一个奖金，一年给20万，给5年，可以养三个人，随便做自己感兴趣的研究，那个钱对我还挺重要的。到了2008年，我和潘涛一起拿了一个NIH一笔80万美元的经费，一年20万，给4年。
虽然都不是大钱，但有了这些基金的支持，基本上，虽然手头有点紧，但还是可以做些事情的。应该说我从2005到2012年，都会有一些钱可以做各种各样的探索，还是很幸运的。
而且我在的芝加哥大学，环境比较宽松，压力也没那么大，芝加哥大学本身是一个非常学者型的地方，它能容忍你，给你时间能静下来，想一些问题，所以我可以比较自由的去做自己想做的事。
知识分子：您当时对RNA的修饰是可逆的发现，颠覆了过去大家的认知，科学界对此的接受度是怎么样的呢？
何川：自从现了第一个去甲基化的酶之后，RNA表观遗传就成长为一个全新的领域。大概是14年15年之后，这个领域开始爆炸了。可以去看Google scholar 的文章和引用情况。这个关注度也说明了大家的接受程度。
这期间有两个关键工作，在2014年、2015年的时候，我以前学生王潇（音）跟赵博轩（音）的关于RNA甲基化识别蛋白的工作，建立了一个体系，可以往下做各种机理。
还有2015年以色列的几个研究组合作做的研究，发表在《科学》上，让大家意识到了m6A几乎对所有的干细胞（stem cell）的分化，组织的发育都至关重要，然后这个领域一下子就爆起来了。
你想想，差不多人身上所有200多个不同种类的细胞分化或组织的发育，m6A都非常重要，没有这个东西，干细胞就分化不了，组织就长不大，大家肯定要去搞清楚原因呀。
知识分子：回顾您的研究生涯，用了8年找到自己真正想做什么，又在一个全新的领域内拓荒，您觉得哪个阶段对您来说是最难？
何川：2016年到2019年。
知识分子：这很让人意外，这时候您已经做出非常重要的原创性工作了，我以为前期会更艰难一些。
何川：因为我那时候虽然把RNA的表观遗传学这个方向做起来了，但是自己对整个RNA这个大领域的理解还相对比较浅，不少人对你有疑虑，还有一些负面的评价，在论文审查（paper review）上也会有很多的阻力。毕竟我是进到了一个新的领域，以前又没有任何的积累和人脉，所以就会有一些公开的质疑，还是有一些很明显的阻力的，当时压力很大。
如果我留在无机化学的领域，可能不会出现这样的问题，MIT的无机化学常年在美国排名第一，我导师的100多个学生和博后在各个大学做教授， 要容易很多。
知识分子：您是怎么度过这个阶段的？
何川：认真做好研究，这是最关键的，拿出一个个扎实的研究出来，绝大多数人还是看你的工作的。
知识分子：您度过了那个阶段了吗？尤其是拿了沃尔夫奖之后，还会有此前的质疑吗？
何川：现在大体上没有了。尤其是过去三年多，基本上重要的学术会议都会邀请我去做演讲，大家开始认可了这个新的方向。虽然有过一些迷茫，但最近三年还是很顺利的，我对我们的研究很有信心。是做出的研究成果带来的变化，可能不是奖项带来的变化， 奖项是巨大的鼓励。 我要感谢评委会的科学家对我们工作的认可。
这里有大湖大海
知识分子：回过头来看，您做科学的初心是什么？
何川：好奇心，我只是想做一些新的东西，因为前面说了，DNA领域我是做工具的，主要是给别人打工的，而RNA领域是全新的，不过我也没有预料到后面会有这么一长串的新发现和发展。
知识分子：您是2010年在Nature撰文提出RNA表观遗传学概念的，可以说还是一个比较新的领域，目前这个领域在实际应用上表现出了什么样的潜力吗？
何川：最开始的时候，这是一个非常基础的发现，并没有想到它有广泛临床应用的前景。现在的前景都是大家一点一点做出来的。
我们的动物模型显示，RNA修饰可以调控细胞的基因表达。这是一个普适的、基础的机制。然后很多人就感兴趣了，研究这个方向对疾病的影响，现在大家都有共识了，RNA的修饰对人类健康是很重要的，不少疾病，比如癌症，有一部分是因为RNA上可逆性的修饰紊乱了。
目前，在RNA修饰酶领域有不少有潜力的成药靶点，比较有希望的领域是癌症治疗。制药行业在好几年前就认为，针对 RNA 修饰的研究将为癌症提供一些新的治疗方案和思路，已经有商业公司在投入开发药物。
具体就M6A来讲，它可以调控干细胞的分化，在干细胞领域意义重大，无论是在骨髓移植，血液疾病治疗，甚至在软骨再生方面都表现出了巨大应用前景。
另外，在动物和植物的发育领域，研究进展还会更快一些。最近贾桂芳老师和跟我们合作的一项重要研究发现，把动物的去甲基化酶FTO转到植物里面去之后，根的发育非常发达，大概是野生型的2倍。无论是在温室，还是大田里，植物都大幅增产，其效果非常惊人。
知识分子：这个领域将来还会有16、17年那种爆炸性发展吗？
何川：我觉得还会。我们以前做的都是mRNA水平的调控，但现在到了染色质（Chromatin）水平了，就是颠覆性的变化了。现在只是一个开始，我觉得接下来5~10年，大家会看见很多非常有意义的工作，各类型的细胞发育、和人类疾病相关的研究，都会有爆发式的成果出来。我们自己有一些还没发表的工作，我认为在染色质层面是有开拓性的。
知识分子：是不是可以这么说，就是如果说前5~10年您的主要工作放在机制的这样的原理方面的发现和研究上，后面是不是会更多地倾向于去做一些转化，或者做一些临床方面的工作？
何川：我们实验室的长处还是在基础研究，目前我们知道的机理可能还不到未知的1/3，有很多基础性的东西还没有被发现。一旦后面的基础研究有了突破，应用方面的转化都是顺理成章的事情，至少在美国这边很多管线都是现成的，最难的还是基础研究方面的突破。我觉得有一个误区，转化医学转化科学这些非常重要。但是我觉得真正的改变一个产业，或者创造一个产业的是基础科学的重大突破，每当有基础科学的重大突破的时候，才会真正的导致生产力的飞跃。
知识分子：目前RNA修饰领域已经解决了什么问题，未来还有什么重要的问题需要去回答？
何川：现在我们基本上把RNA修饰的各个组成部分都搞清楚了，知道了它在生物学上的重要性，在mRNA上，对稳定性、mRNA到蛋白翻译有了相对深入的了解，对一些相关的疾病，我们也有了一个比较清醒的认识。
然后，基于这些认识，已经可以开始做一些转化医学方面的工作，像在干细胞领域，或者一些肿瘤相关靶点上进行探索，但具体到调控的特异性方面，具体到疾病与基因之间的联系，它到底是怎么调控的，在疾病中的发病机理等方面，还有很多工作需要做。
另外，对于染色质（Chromatin）的调控，究竟是怎么发挥作用的，其相关通路、与人类疾病之间的关系，这些研究还只是开始。
我们得客观地来看待这个领域（RNA修饰领域）的发现，这里有大湖大海，过去5-10年中，已经有了巨大的突破，发现了很多之前并不知道的新东西，但仍然有更多需要等着我们继续去发现的东西。
宽松VS竞争，哪种学术环境更有利于创新？
知识分子：您好像不太焦虑，然后其实想问您，美国的科学家们会有年龄方面的焦虑吗？
何川：如果对自己的研究有信心的话，就不会焦虑了。
知识分子：您之前提到芝加哥大学的氛围很宽松，是学校给了你不断试错的空间吗？
何川：不只是试错空间的问题，环境很重要，如果你旁边的人不停地发大文章，开公司，你就会心急，想做些马上就可以出效果的东西，这是人之常情。在芝加哥大学，大家都不这么急。可能因为我们在中西部，节奏慢一点，学校氛围就是宽松，大家都挺自由开心，可以做些“非主流”的东西。
还有一个因素也很重要，合作的时候，不能因为怕别人来做你的事儿，就留一手。我们学校，几乎所有的人都觉得合作是应该的，实验室里有什么东西都拿出来。我曾经讲过一个故事，我有一个研究是用斑马鱼来做，我的实验室不做斑马鱼，于是我的一个学生去找了一个做斑马鱼的实验室，大家一起合作，对方实验室的一个博后从头到尾帮我们做实验。到发文章的时候，那个实验室的PI说，他不该署名，因为都是他的博后做的。最后在我的劝说下，他留下做了个普通作者。当时我心里就想，要是其他地方，估计肯定会争通讯作者，因为实验都是在对方的实验室完成的。
所以我觉得，大家都不功利，只是觉得这事儿有趣，希望把事情做成，合作就比较容易一些。
知识分子：对于宽松的环境和竞争的环境，哪种环境更容易出成绩呢？
何川：我个人喜欢宽松的环境。竞争性的环境当然有它的优势，它做东西很快，相当于产出多嘛，基数大了，从概率上来看，出东西的几率也会大嘛，然后，整体的科研实力就会好很多。
宽松的环境，可能在产出方面，在名气上，都比不上竞争的环境，但对于那些长期的，有影响力的研究，还是宽容的环境更好一些。有包容度的环境更容易出比较颠覆性、开创性的结果。
虽然我很喜欢芝加哥，但我也不得不承认，这里跟东西海岸那些研究机构的整体实力比起来，在生命科学上确实还是有差距的。人家是一大堆人扑上来，做得非常快，风格不一样。
所以，一个国家也好或者一个地区也好，它的学术环境应该是多样化，有竞争的，也有宽容的，这样研究者能够找个自己适合的环境去工作。
知识分子：那么中国的科研人员目前抱怨的“越来越卷”的情况，您怎么看？
何川：可能是因为做科研的人多了，转化的速度快了，结果肯定是竞争更激烈，然后大家互相之间会更加提防，更多的保密，因为有实际利益了嘛，这在全世界都一样。
但其他地方没太经历过中国这十多年快速的发展，大概是从2005-2006年开始，然后到2015年左右，这10年间，我觉得是中国科学的黄金10年，这个黄金年代里，这个领域里一下子进了很多人，在任何一个体系，这么多人集中在一个时代，竞争特别激烈也是挺正常的。
客观的看，中国在基础科研上的进步是巨大的。在过去的5~7年里，中国科学界的评价机制的变化还是很大的，至少我接触的生命科学、化学这些方向，最重要的不再是文章发表的数量，而是你的工作有什么创新点，或有什么实际用处，有什么社会价值。
将来的情况，要看将来科研基金体系会变成什么样，目前已经有一些好的苗头，比如现在像新基石研究员这样的资助项目就很好，尝试提供一个宽容的氛围，在一定的时间里，大家不受打扰地去工作，这个想法就非常好。像美国，就会有各种各样的科研基金，有的竞争性强追求成果，有的比较有包容度让你做，多元化就出来了。
我觉得，在竞争的环境下，大家也可以保持一个好的心态，也是能做出很好的工作。但如果只有竞争没有宽容的话，还是有问题的。
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